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猪的胃肠道屏障功能及对粘膜免疫的影响!

来源:猪业信息 2019-09-02 11:48:49| 查看:

  在胃肠道中,粘膜内上皮是粘膜相关淋巴组织与外部环境间相互作用的主要介质,这主要是因为上皮细胞可建立并维持肠道屏障功能。胃肠道屏障的透通性比皮肤高,但它可为流体交换和离子转运等众多生理功能提供重要支持。此外,粘膜通透性是可调节的,可受到外部刺激因子如营养素、细胞因子和细菌微生物的调节。
  
  一、黏膜肠道屏障解剖学
  
  胃肠道黏膜表面覆盖了一层黏液,这种黏液层是由杯状细胞分泌形成,可形成防止大颗粒(包括大多数细菌)直接与上皮接触的肠道屏障。虽然小分子可以通过黏膜层,但是由于流体的体积有限,因而有助于细胞表面非流动层的发育,降低离子和小分子溶质跨上皮细胞的扩散速度。在胃中,这种特性与碳酸氢盐(HCO3)共同作用,维持黏膜表面的碱性,防止细胞被酸侵蚀。在小肠中,非流动层降低营养成分到达微绒毛刷状缘膜的速度,从而减少营养成分的吸收。然而,当刷状缘消化酶扩散到胃肠道腔会导致失活,这将限制小分子营养素的分解程度,也能一定程度的促进吸收。
  
  除此之外,黏液层还通过共生细菌粘附作用防止有害病菌的定殖,将肠道致病菌排出体外。例如,饲喂双歧杆菌、乳杆菌菌株等益生菌可抑制大肠杆菌、伤寒沙门氏杆菌和梭菌在猪小肠和大肠粘膜粘附。此外,随着中性黏液蛋白的成熟,他们的酸性程度及粘性增加,对细菌蛋白酶产生高抗性,这也进一步强调了粘膜层厚度和黏液蛋白生成对最佳肠道屏障功能的重要性。
  
  胃肠道屏障功能主要与肠皮细胞通透性有关。比如,由粘膜刺激物诱导的细胞损伤会导致屏障功能的丧失。在完整上皮细胞层存在的情况下,肠上皮细胞间的旁路通道也必须保持完整才能维系较好的胃肠道屏障功能。这种功能是由顶端连接复合物介导的,顶端连接复合物则由膜蛋白和外周胞浆蛋白组成,在维持肠道通透性上起到至关重要的作用。
  
  紧密连接作用是由跨膜蛋白、外周膜(支架)蛋白和调节分子(如激酶)组成的多种蛋白复合体。主要由跨膜蛋白闭合蛋白,咬合蛋白和胞质紧密黏连蛋白,将跨膜蛋白与肌动蛋白骨架结合。虽然细胞旁途径比跨细胞(或跨上皮)途径更具通透性,但是由于紧密连接蛋白可限制溶质沿细胞旁途径移动,对粘膜间通透性起到一定限制作用。此外,紧密连接作用对运输物质也表现出大小(如蛋白和细菌脂多糖流动受到限制,但整个细胞不能通过)和电荷选择性,这些特性可能受到生理或病理刺激因子单独或共同的调节。例如,通过咬合蛋白的去磷酸化、胞质附着蛋白的重分布来改变紧密连接蛋白的生成和分布,或者通过肌球蛋白轻链的磷酸化改变肌动球蛋白导致肠道细胞旁屏障功能障碍。经证实,肠道致病菌和内毒素可通过影响紧密连接而增加细胞间通透性。
 
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  二、肠道屏障功能及其与胃肠道粘膜动态平衡的相互关系
  
  肠道屏障功能完整性显然是猪达到最佳的胃肠道结构和功能的一种重要因素。屏障功能受到胃肠道腔中其它因子的影响,如来源于日粮的物质、外部应激因子、微生物菌群及粘膜免疫功能等。在这些相互影响的因素中,一些细胞因子是活化免疫细胞释放的小信号分子,可调节肠道紧密连接功能。在猪的动态平衡中,紧密连接作用的受控增加或短暂性上皮细胞 损伤会触发促炎症细胞因子的释放,如肿瘤坏死因子,尽管这些因子的平常释放对生产和健康没有显著的影响。但是,高度激活的炎症级联和免疫调节响应之间的平衡是不稳定的,如果对促炎症细胞因子存在过度响应,可能导致平衡失调,粘膜免疫细胞活化可不受控制地加快,释放出的某些细胞因子可能会加快屏障功能的丧失,从而使胃肠道中物质进一步渗漏,进入促炎症的恶性循环,如断奶后阶段。在这个意义上,胃肠道屏障功能的丧失也与肠道疾病风险增加有关,本文将探讨在断奶后阶段发生的一些情况,以突出其对上皮细胞屏障功能的影响。
  
  三、断奶后不适与屏障功能
  
  断奶应激过程中的混群与移动,以及日粮中免疫因子的缺少和(或)断奶后厌食,对胃肠道健康和防御中起着重要的影响。例如,猪早期断奶应激会直接导致肠道防御机制的紊乱,包括肠道屏障功能持久性紊乱(增加肠黏膜通透性)、离子转运增加以及肠道免疫活化的失调。此外,产肠毒素大肠杆菌(ETEC)引起的腹泻是全球猪发病和死亡的一个主要原因。产肠毒素大肠杆菌可以在易感猪小肠中定殖,产生毒素,包括热不稳定(LT)、热稳定(STa和STb)以及肠集聚性大肠杆菌热稳定肠毒素-1(EAST1)。毒素可以穿透黏膜屏障,到达微绒毛,随后肠上皮细胞活化和液体分泌导致屏障区域破坏。细胞间通透性增加降低了小肠跨上皮电阻,由于ETEC感染导致的紧密连接性松动可能进一步使抗原和毒素扩散进入循环系统,触发炎性级联反应(或免疫系统激活)。另外,屏障功能紊乱将使肠道更易受到病原体附着和定殖、病原体增殖以及临床可见的感染症状。
  
  在感染ETEC时,仔猪产生固有免疫应答,迅速清除或抑制侵入的病原体,可防止长时间的炎性反应和败血症。通过识别细菌的配体、激活上皮和驻留亚上皮免疫细胞,如肥大细胞、巨噬细胞,树突状细胞,启动免疫应答迅速产生促炎症细胞因子(如IL-6、IL-8和TNF-α),脂质来源介质(如前列腺素、白三烯等)进入周围组织和循环系统。释放出的促炎症介质吸收中性粒细胞等效应细胞,在感染部位通过多种机制遏制并最终清除病原体。
  
  另外,McLamb等发表的研究表明,早期断奶仔猪与较晚断奶的仔猪相比(16日龄与20日龄),腹泻出现的更快、更严重,生长速度下降更多。此外,在早期断奶仔猪中,产肠毒素大肠杆菌造成临床疾病与肠道组织学损伤,与肠道屏障功能紊乱(通透性增加)及产电离子转运结果相一致。因此,研究认为产肠毒素大肠杆菌攻毒实验加剧了猪早期断奶应激的临床和病理后果,且与上皮屏障功能缺陷和粘膜固有免疫应答反应相一致。
  
  四、总结
  
  经过长期的研究,细胞生理因子和病理刺激因子对胃肠道紧密连接功能的影响方式已经取得了重大的进展。最新的资料均表明,无论是否存在屏障功能障碍,维持粘膜动态平衡的免疫机制均存在,且一些数据表明上皮是通过与固有免疫细胞直接作用来完成这些免疫调节。因此,进一步搞清粘膜屏障功能完整性或功能障碍,免疫调节机制将对预防或延缓仔猪肠道黏膜通透性引起的疾病起至关重要的作用。同时,良好的饲养管理措施将降低外界应激对猪群生产周期中关键阶段肠道屏障功能的不利影响。
 

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